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Cientistas revertem danos por gene chave envolvido na doença de Alzheimer

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A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurogerativa debilitante para a qual não há cura. Entre os vários fatores de risco para DA, um certo gene chamado APOE4 parece desempenhar um papel importante. Agora, os cientistas relataram corrigir essa variante do gene, apagando seus efeitos nocivos.

O gene da apolipoproteína (APOE) desempenha um papel muito complexo no desenvolvimento do Mal de Alzheimer . Este gene vem em três variantes: APOE2, E3 e E4. Todo mundo carrega duas dessas três variantes, sendo a variante mais comum APOE3. Algumas pessoas – cerca de 15% da população em geral – têm APOE4, o que aumenta o risco de DA em até um fator de três. Aqueles extremamente infelizes o suficiente para ter duas cópias do gene são 12 vezes mais propensos a desenvolver o distúrbio neurodegenerativo.

Doença de Alzheimer / Crédito: Pixabay.
Doença de Alzheimer / Crédito: Pixabay.

Em um novo estudo, pesquisadores do Gladstone Institutes, em San Francisco, Califórnia, decidiram descobrir o que torna a variante E4 tão perigosa.

O principal papel do gene APOE é codificar instruções para a produção de uma determinada proteína com o mesmo nome. Quando esta proteína é combinada com gorduras, surgem lipoproteínas, que ajudam a transportar e regular os níveis de colesterol em toda a corrente sanguínea. As proteínas APOE criadas pelas variantes E3 e E4 são muito semelhantes, com os dois diferindo muito pouco em apenas um ponto. No entanto, mesmo uma pequena diferença pode ter efeitos importantes no corpo humano. Por exemplo, a variante E4 pode estar fazendo com que o APOE3 perca algumas de suas funções ou pode ser o caso de o APOE4 ter alguns efeitos tóxicos.

A fim de investigar como as variantes podem influenciar o desenvolvimento da DA, os pesquisadores modelaram a doença em células humanas, monitorando os efeitos da APOE4 em células cerebrais humanas pela primeira vez. Isso, por si só, já era um enorme passo à frente na pesquisa de DA, porque na maioria das vezes o trabalho em modelos animais, como drogas experimentais, não é transferível para seres humanos.

A doença de Alzheimer pode ser revertida?

Os pesquisadores coletaram células da pele de pacientes com Alzheimer com dois genes APOE4, bem como alguns de pessoas com dois genes APOE3 que não tinham Alzheimer. Usando a tecnologia de células-tronco, as células da pele foram transformadas em células-tronco pluripotentes induzidas , que, por sua vez, foram convertidas em células cerebrais humanas. Quando os neurônios dos doadores APOE3 e APOE4 foram comparados, os pesquisadores descobriram que os últimos não funcionavam tão bem quanto deveriam. Especificamente, as proteínas se decompõem em neurônios, levando a níveis mais altos de fosforilação da tau – um marcador para a DA. Curiosamente, o “APOE4 aumentou a produção de [amilóide beta] em humanos, mas não em neurônios de camundongos”, mais uma vez destacando a enorme discrepância de resultados entre os estudos em animais e humanos.

“Há uma importante diferença de espécie no efeito da apoE4 na beta amilóide”, disse Chengzhong Wang, primeiro autor do novo estudo publicado na Nature Medicine . “O aumento da produção de amilóide beta não é observado em neurônios de camundongos e poderia explicar algumas das discrepâncias entre camundongos e humanos em relação à eficácia do medicamento. Esta será uma informação muito importante para o futuro desenvolvimento de medicamentos ”.

Os autores do novo estudo concluem que a proteína APOE4 tem uma “conformação patogênica” – em outras palavras, a estrutura da proteína tem uma forma anormal que a impede de funcionar adequadamente. E é essa anormalidade que leva a complicações causadoras de doenças.

A boa notícia é que os pesquisadores conseguiram reverter os danos aplicando uma classe de compostos que transformam o APOE4 em APOE3. Portanto, é razoável supor que seja possível tratar as células cerebrais com essas moléculas corretoras da estrutura para restaurar a função dos neurônios. Isso pode realmente abrir uma rota de tratamento eficaz para reverter os sinais da doença de Alzheimer, que hoje é impossível fazer. No futuro, a equipe planeja testar essa hipótese em pacientes humanos.

“O tratamento de neurônios que expressam APOE4 com um corretor de estrutura de moléculas pequenas melhorou os efeitos prejudiciais, mostrando que corrigir a conformação patogênica de APOE4 é uma abordagem terapêutica viável para a doença de Alzheimer relacionada ao APOE4”, concluíram os autores.

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Leidiana Torres

Bacharel em Enfermagem e sócia-fundadora da Folha Sustentável. Contato: [email protected]

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